연구동향 게시판목록

154

권호정 교수팀, 천연물로 지방간 줄이는 새로운 작용 기전 규명

권호정 교수님, 천연물로 지방간 줄이는 새로운 작용 기전 규명 천연물 아카세틴이 세포 자가포식 작용 높여 지방 줄여 오토파지 분야 세계적 학술지 'Autophagy' 게재 [사진 1. (왼쪽부터) 권호정 교수, 장윤영 박사과정생] 전 세계적으로 빠르게 증가하고 있는 대사성 지방간질환(Metabolic Dysfunction-associated Fatty Liver Disease, MAFLD)은 비알코올성 간지방 축적을 특징으로 하며, 심각할 경우 간세포 손상과 염증, 섬유화를 거쳐 간경변이나 간세포암으로 진행될 수 있다. MAFLD는 비만과 당뇨병 등 주요 대사질환과 밀접하게 연관돼 있으며, 현재까지도 FDA 승인 치료제가 없어 새로운 치료 전략에 대한 필요성이 매우 높다. 이러한 가운데 생명공학과 권호정 교수 연구팀은 한국산 향신료이자 약초로 널리 알려진 배초향에서 유래한 천연 플라보노이드 ‘아카세틴(Acacetin)’이 MAFLD를 개선하는 핵심 기전을 새롭게 규명했다. 연구 결과는 오토파지 및 의생명 분야의 최고 학술지인 ‘Autophagy(IF=14.6)’에 6월 23일 온라인 게재됐다. 이번 연구에서 연구진이 주목한 생물학적 과정은 바로 ‘자가포식’이다. 자가포식은 세포가 스스로 손상된 소기관이나 단백질, 과잉 지질을 제거해 에너지 대사 균형을 유지하는 메커니즘으로, 간세포의 정상 기능 유지와 지질 대사 조절에 필수적이다. 자가포식 기능이 저하되면 MAFLD가 약화되는 것으로 알려져 있으며, 반대로 이를 활성화하면 간 내 지방 축적이 감소할 수 있다. 그러나 자가포식을 유도하는 정확한 분자기전은 명확히 밝혀지지 않았다. 아카세틴은 대표적인 플라보노이드 구조의 화합물로 항산화, 항염증, 항암, 항비만 등 다양한 생물학적 활성을 보이는 물질이다. 이전 연구에서는 아카세틴이 AMPK 경로를 조절하고, 소포체 스트레스와 세포 사멸을 억제해 간 내 지질 축적을 감소시킨다는 결과가 일부 보고된 바 있으나, 자가포식과 연관된 직접적 표적 단백질은 알려져 있지 않았다. 권 교수팀은 표지 없이 아카세틴이 결합하는 세포 내 단백질을 규명하기 위해 DARTS(Drug Affinity Responsive Target Stability) 분석과 LC-MS/MS 기반 단백질체학 분석을 수행했다. 그 결과 리소좀 막 단백질인 LAMTOR1이 아카세틴의 표적 단백질로 새롭게 확인됐다. LAMTOR1은 리소좀 표면에서 MTORC1 신호를 매개하며, 세포 성장과 대사 조절, 자가포식 억제에 중요한 역할을 한다. [사진 2. 대사성 지방간질환에서 아카세틴에 의한 LAMTOR1/MTORC1 억제를 통한 TFEB 활성화 및 자가포식 기능 저하 개선 기전 모식도] 연구에 따르면 아카세틴이 LAMTOR1에 결합해 LAMTOR 복합체로부터 이를 분리시킴으로써 MTORC1 활성을 억제하고 AMPK 신호를 활성화해 자가포식을 촉진한다. 이러한 경로를 통해 아카세틴은 간세포 내 과도한 지질을 제거하고 대사 항상성을 회복시키며, MAFLD를 근본적으로 완화하는 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다. 실제로 연구팀은 LAMTOR1 유전자 억제를 통해 아카세틴과 유사한 자가포식 유도 및 지질 감소 효과를 재현함으로써 LAMTOR1이 아카세틴 작용의 핵심 표적임을 추가로 입증했다. 권호정 교수는 “이번 연구는 자연 유래 플라보노이드인 아카세틴이 자가포식 경로를 정밀하게 조절해 MAFLD를 개선할 수 있다는 분자 수준의 기전을 최초로 밝혀낸 데 의의가 있다.”며, “특히 ‘LAMTOR1–MTORC1–AMPK’ 축을 중심으로 한 새로운 자가포식 유도 메커니즘은 향후 천연물 기반 간질환 치료제 개발의 중요한 실마리가 될 것으로 기대된다.”고 말했다. 이번 논문은 장윤영 박사과정생이 제1저자로, 고민정 박사, 이주연, 김진영 박사 (KBSI), 이은우 박사(KRIBB)가 공동 저자로 참여했으며, 권호정 교수가 교신저자를 맡았다. 연구는 한국연구재단 리더연구자 사업, 우리 대학교 ICONS 사업, BK21 Four 사업의 연구비 지원을 받아 수행됐다. 논문정보 ● 논문 제목: Inhibition of lysosomal LAMTOR1 increases autophagy by suppressing the MTORC1 pathway to ameliorate lipid accumulations in MAFLD

생명공학과 2025.07.02
153

권호정 교수팀, 당뇨병 치료제 메트포르민의 항암 활성 메커니즘 규명

권호정 교수팀, 당뇨병 치료제 메트포르민의 항암 활성 메커니즘 규명 이화여대 최선 교수팀과 메트포르민의 신규 표적 'VDAC1' 발견 및 결합 부위 규명 메트포르민의 소포체-미토콘드리아 상호작용 저해 및 오토파지 유도를 통한 간세포암 억제 기전 제시 [사진 1. (왼쪽부터) 고민정 박사후 연구원, 김지호 연구원, Raudah Lazim 이화여대 연구교수, 최선 이화여대 교수, 권호정 교수] 생명공학과 권호정 교수팀이 이화여대 최선 교수팀과의 협력 연구를 통해, 제2형 당뇨병 치료제인 메트포르민(Metformin)의 항암 활성 관련 신규 표적으로 미토콘드리아 단백질 VDAC1(Voltage-dependent anion channel-1: 전위의존성 음이온채널-1)을 동정하고 작용 기전을 제시했다. [사진 2. 당뇨병 치료제 메트포르민, 사진 출처: Getty Images] 메트포르민은 뛰어난 혈당 조절 효과와 높은 안전성, 저렴한 가격으로 지난 60년 동안 널리 사용되어 온 약물이다. Global Market Insights Inc.의 2024년 바이구아니드계(Biguanides) 시장 조사에 따르면 2023년 기준 바이구아니드계 시장 규모는 52억 달러로 평가됐으며, 메트포르민은 전 세계적으로 가장 많이 처방되는 약제이다. 최근 메트포르민 복용 암 환자에서 암 재발 위험이 낮아지고 생존율이 높아지는 효과가 관찰되었으나, 구체적인 작용 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다. 연구팀은 메트포르민이 구아니딘 구조로 인해 생리적 환경에서 양전하를 띤다는 점에 착안해, 음의 막전위를 가진 세포 소기관인 미토콘드리아를 주요 표적으로 작용 가능성을 제기했다. 연구팀은 간세포암종(HCC) 환자의 간 조직에서 유래한 HepG2 세포의 미토콘드리아 단백체를 이용해, 비수식 화합물 표적 동정 기술인 DARTS-LC-MS/MS를 활용하여 미토콘드리아 단백질 VDAC1이 메트포르민의 주요 결합 단백질임을 확인했다. 또한, Computational Alanine Scanning Mutagenesis 분석으로 메트포르민이 VDAC1의 Asp9, Glu203 잔기에 결합할 수 있음을 밝히고, 아미노산 잔기의 알라닌 돌연변이체를 제작해 세포 생화학적 검증을 수행했다. [그림 1. 메트포르민의 오토파지 유도 및 항암 활성 기전 모식도] 연구 결과, 메트포르민은 VDAC1에 결합해 소포체 단백질 IP3R과의 상호작용을 억제하고, 미토콘드리아와 소포체 사이의 접촉 부위(MAM)를 감소시켰다. 이는 세포질 내 칼슘 농도를 증가시키고 TFEB 의존적인 오토파지를 유도함과 동시에 미토콘드리아 내 칼슘 유입을 억제해 ATP 생성 억제와 AMPK 활성화를 촉진했다. 그 결과, 암세포 생존이 저해됐다. 이번 연구는 메트포르민이 VDAC1을 표적으로 MAM에 위치한 IP3R-GRP75-VDAC1 복합체에 영향을 미치고 이를 통해 오토파지를 유도해 암세포 사멸을 촉진하는 새로운 항암 기전을 제시했다. 이러한 결과는 VDAC1이 과발현된 간세포암 등 다양한 암종에서 메트포르민이 활용될 가능성을 시사한다. 연구 결과는 생화학 및 분자생물학 분야 최우수 국제 학술지 Experimental & Molecular Medicine(EMM)에 2024년 12월 3일 온라인 게재됐으며 생물학연구정보센터(BRIC)의 ‘한국을 빛내는 사람들(한빛사)’에 소개됐다. 한편, 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단이 지원하는 리더연구자지원사업, 연세대학교 BK21, ICONS (융합과학연구소), YFL(연세 프론티어 연구소), 국가과학기술연구회 프로그램과 중견연구자 지원사업, 선도연구센터 지원사업(MRC), 바이오·의료기술 개발 사업(인공지능 활용 혁신신약 발굴 사업), 한국과학기술정보연구원(KISTI) 국가슈퍼컴퓨팅센터 R&D 혁신지원프로그램, 이화여자대학교 전임연구인력 지원사업의 지원을 받아 수행됐다. 논문정보 ● 논문 제목: The anticancer effect of metformin targets VDAC1 via ER-mitochondria interactions-mediated autophagy in HCC ● 논문 주소: https://www.nature.com/articles/s12276-024-01357-1 ● 관련 링크: https://www.ibric.org/bric/hanbitsa/treatise.do?mode=author-treatise-list&srAuthorId=314

생명공학과 2024.12.13
152

조승우교수연구팀, 심장 미세환경 구현한 ‘장기 유사체’ 제작 – 심근경색 치료 및 신약 효능 평가 수행

연세대학교 생명공학과 조승우 교수 연구팀은 가톨릭대학교 의대 박훈준 교수 연구팀과 공동으로, 복합적인 심장 미세환경을 체외에서 구현하는 심장 오가노이드 제작·배양 기술을 개발하였고, 약물 평가, 질환 모델 구축, 재생치료와 같은 폭넓은 응용성을 검증하였다. 오가노이드란 줄기세포와 조직공학 기술을 통해 인공적으로 만든 장기유사체로, 신약 유효성·안전성 평가 등 다양한 활용이 가능해 전 세계적으로 주목받고 있다. 하지만 아직 개체 간 편차가 크며, 분화도·성숙도·기능성 등이 실제 심장 수준에 미치지 못한다. 이는 약물 평가의 정확도를 떨어뜨리고 이식 후 조직 재생 효과를 보장할 수 없어 실질적인 응용에 어려움이 있었다. 연구진은 심장의 물리적·생화학적 미세환경을 오가노이드에 구현해 기존 오가노이드의 한계를 효과적으로 개선했다. 먼저 심장의 다양한 세포 구성을 구현하고자 인간 유도만능줄기세포로부터 분화된 심근세포 외에도 심장 섬유아세포, 혈관내피세포까지 세 종류의 세포를 혼합했다. 이후 혼합된 세포를 심장 조직 유래의 세포외기질 지지체 내에 삼차원 배양해 심장 오가노이드를 제작했다. 이로써 실제 심장 조직 내 존재하는 다양한 세포 간 상호작용뿐만 아니라, 세포 및 세포외기질 간 상호작용도 구현하는 심장 오가노이드를 제작할 수 있었다. 또한, 심장 내 혈류 흐름과 산소·영양분 공급 등 동적 미세흐름을 구현하고자 미세유체 칩을 활용한 동적 배양법도 개발했다. 기존의 정적 배양법과 달리 산소와 영양분을 오가노이드 내부로 끊임없이 공급해주어, 오가노이드의 생존율을 높이고 장기배양을 가능하게 하였다. 이어 제작된 오가노이드의 응용 가능성을 검증했다. 부정맥 유발 위험도가 있는 약물을 오가노이드에 실험한 결과, 약물 반응이 기존 임상 데이터와 유사한 양상을 보였다. 또한, 오가노이드를 활용해 심장 섬유증, 긴 QT 간격 증후군 등 심장질환 모델 제작에도 성공했다. 뿐만 아니라 심근경색을 유발한 쥐에 심장 오가노이드를 이식해 심장 재생치료 가능성도 확인했다. 오가노이드가 이식된 쥐의 심장은 수축 기능 향상, 섬유화 감소, 손상된 조직의 재생 효과 등이 확인됐다. 심장 조직 내 안정적으로 생착한 오가노이드는 세포끼리 유기적으로 연결되어 수축 관련 신호가 원활히 전달됐다. 향후 부정맥 유발 가능성을 줄이는 치료제로 활용 가능함을 의미한다. 조승우 교수는 “이번 연구의 오가노이드는 향후 체외 모델 플랫폼으로써 신약 개발의 효율성을 높이고 심장 조직을 근본적으로 재건하는 재생치료제로 활용 가능할 것으로 보인다”며 “개발한 조직공학 기술은 다른 장기 오가노이드에도 접목해 추후 바이오산업 및 임상 치료에 적용될 것으로 기대된다”고 말했다. 본 연구 결과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 16,6)’에 3월 22일(한국시간) 게재됐다. 논문제목: Versatile human cardiac tissues engineered with perfusable heart extracellular microenvironment for biomedical applications 논문주소: https://doi.org/10.1038/s41467-024-46928-y [연구자 사진; (왼쪽부터) 연세대학교 생명공학과 조승우 교수, 가톨릭대학교 의대 박훈준 교수, 연세대학교 연구교수 민성진, 연세대학교 박사후연구원 김수란, 가톨릭대학교 박사과정생 심우섭] [논문의 주요 내용 그림; 심장 미세환경 구현한 심장 오가노이드 제작 과정 및 우수성]

생명공학과 2024.05.02